Escrito por el Dr. Francis Collins el 5 de noviembre de 2019

Sistema de modificación genética: el sistema de modificación (izquierdo) contiene tres partes: dos enzimas, Cas9 y transcriptasa inversa, y una guía de ingeniería de ARN, pegRNA. A diferencia de la modificación regular de genes CRISPR, la modificación primaria mella solo con una hebra de la molécula de ADN (derecha) y luego utiliza el ARN de una célula.

Créditos: Broad Institute of MIT y Harvard, Cambridge, MA. 

Recientemente ha habido un tremendo entusiasmo sobre el potencial de CRISPR y las tecnologías de modificación genética para tratar o incluso curar la enfermedad de células falciformes (SCD), la distrofia muscular, el VIH y una amplia gama de otras condiciones devastadoras. Ahora menciona otro notable avance -llamado "edición genética"- que nos acerca todavía más a alcanzar esa meta.

A pesar de lo innovador que ha sido el CRISPR/Cas9 en la innovación de genes específicos, el sistema tiene sus limitaciones. La versión inicial es la más adecuada para hacer una ruptura de doble cadena con el ADN, seguida de una reparación propensa a errores. El resultado es, en general, derrotar al objetivo, que sería genial si lo que se pretende es acabar con el oponente. Pero, ¿y si el objetivo es arreglar una mutación editándola de nuevo a la secuencia normal?

El nuevo sistema de edición principal, que fue descrito recientemente por investigadores financiados por el NIH en la revista Nature, es revolucionario porque ofrece un control mucho mayor para realizar una amplia gama de ediciones dirigidas con precisión al código del ADN, que consiste en las cuatro bases químicas: A, C, G y T [1].

Ahora, exiten pruebas que afectan a las células humanas almacenadas en el laboratorio, los investigadores han utilizado la primera técnica de edición para corregir las mutaciones genéticas que causan dos enfermedades hereditarias: SCD, un doloroso trastorno sanguíneo que pone en peligro la vida, y la enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno neurológico mortal. Es más, se dice que la versatilidad del nuevo sistema de edición genética significa que puede, en principio, corregir alrededor del 89 % de las más de 75 000 variantes genéticas conocidas y asociadas a las enfermedades humanas.

Los investigadores se centraron en las células fotorreceptoras (PRC), que son células que detectan la luz que se encuentran en la retina.

Los investigadores han analizado imágenes y datos genómicos del Biobanco del Reino Unido para encontrar información sobre enfermedades raras del ojo humano. Estos incluyen distrofias de retina, un grupo de trastornos hereditarios que afectan a la retina, que también son la principal causa de certificación de ceguera en adultos en edad laboral.

Para este estudio,1 publicado en la revista  PLOS Genetics, los investigadores se centraron en las células fotorreceptoras (PRC, por sus siglas en inglés), que son células que detectan la luz que se encuentran en la retina. Estas células se pueden obtener imágenes no invasivas mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), un servicio que ahora se ofrece comúnmente en muchos ópticos. Utilizando datos de imágenes OCT y datos genómicos almacenados en el Biobanco del Reino Unido, los investigadores pudieron generar el mayor estudio de asociación de PRC de todo el genoma.

Distrofias retinianas raras

Según un comunicado de prensa, las enfermedades raras de la retina son frecuentemente causadas por mutaciones heredadas en genes expresados por PRC. Estas mutaciones hacen que la retina funcione incorrectamente, lo que resulta en deterioro de la vista o incluso ceguera. Aunque estas enfermedades individuales son raras, juntas son la principal causa de ceguera en adultos en edad laboral.

"Tuvimos acceso a imágenes acopladas y datos de genotipo a una escala que no se había visto en un estudio de este tipo", dijo Hannah Currant, PhD, ex estudiante del Instituto Europeo de Bioinformática del EMBL (EMBL-EBI) y becaria postdoctoral en el Centro de Investigación de Proteínas (CPR) de la Fundación Novo Nordisk de la Universidad de Copenhague.

"El acceso a esta enorme cantidad de datos fue fundamental para el estudio y nos permitió identificar vínculos genéticos con distrofias retinianas raras", dijo Currant. "Este trabajo ha identificado nuevas vías para la investigación y ha generado nuevas preguntas sobre las distrofias retinianas raras".

Vinculación genotipo y fenotipo

OCT produce imágenes de alta resolución que se pueden utilizar para identificar las diferentes capas y estructuras dentro de la retina. Estas imágenes se utilizan comúnmente en la clínica para ayudar al diagnóstico de trastornos oculares. Para este estudio, los investigadores utilizaron imágenes de OCT y la información genómica y médica correspondiente de más de 30.000 participantes almacenados en el Biobanco del Reino Unido.

"El Biobanco del Reino Unido es un recurso rico e invaluable que tiene un enorme potencial para permitir la medicina genómica", dijo Ewan Birney, PhD, subdirector general del Laboratorio Europeo de Biología Mollecular (EMBL). "Hay mucho potencial esperando ser liberado de los datos almacenados allí, lo que nos permite comprender la biología humana y cómo y cuándo sale mal en la enfermedad".

Impulsando la medicina genómica

Los investigadores realizaron estudios de asociación de genoma completo (GWAS) en los datos del Biobanco del Reino Unido para buscar variaciones genéticas relacionadas con las diferencias en el grosor de las capas de PRC. Esto los llevó a identificar variaciones genómicas asociadas con el grosor de una o más de las capas de PRC, incluidas aquellas con asociaciones previas con enfermedades oculares conocidas. Las asociaciones genómicas recién identificadas se almacenan y se puede acceder abiertamente a través del Catálogo SIG.

Se sabía que algunas de estas variantes genéticas estaban relacionadas con enfermedades oculares, pero sorprendentemente, varias variantes genéticas relativamente comunes estaban cerca de genes conocidos por causar enfermedades oculares genéticas raras cuando se interrumpían. En un caso, los investigadores pudieron explorar cómo las combinaciones de variantes comunes cerca de genes que se sabe que están involucrados en enfermedades oculares raras cambian la estructura de la retina. Esto da más confianza al buscar colecciones específicas de enfermedades raras para ver cómo estas variantes comunes específicas podrían afectar la enfermedad.

Además, Omar Mahroo, PhD, profesor de Neurociencias de la Retina en el University College de Londres y oftalmólogo consultor en el Moorfields Eye Hospital, señaló que el análisis bioinformático sistemático de cohortes de datos de participantes a gran escala está impulsando el futuro de la medicina genómica.

"Tener acceso a estos datos y poder hacer estas conexiones entre los fenotipos de la enfermedad y la variación genética abrirá muchas nuevas oportunidades para el diagnóstico y la terapéutica moderna de la enfermedad", dijo Mahroo.

LA INTELIGENCIA ARTIFICIAL (IA) CON IMÁGENES DE AUTOFLUORESCENCIA DE FONDO DE OJO DE CAMPO ULTRA AMPLIO PUEDE SER ÚTIL PARA ESTIMAR OBJETIVAMENTE LA PROGRESIÓN DE LA RP Y LA FUNCIÓN VISUAL

La inteligencia artificial (IA) con imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo de campo ultra amplio puede ser útil para estimar objetivamente la progresión de la retinosis pigmentaria (RP) y la función visual,1 según Daisuke Nagasato, MD, PhD, y sus colegas. Es de los Departamentos de Oftalmología, Hospital Saneikai Tsukazaki, Himeji, Japón, y el Instituto de Ciencias Biomédicas, Escuela de Graduados de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón, y el Departamento de Tecnología y Design Thinking para Medicina, Escuela de Graduados de la Universidad de Hiroshima, Hiroshima, Japón.

Los investigadores señalaron que debido a que no hay un tratamiento efectivo disponible para detener la progresión de la RP, la evaluación y la estimación adecuadas de la función visual residual son importantes clínicamente.

A la luz de esto, realizaron un estudio multicéntrico, retrospectivo y transversal para recopilar datos entre el 1 de enero de 2012 y el 31 de diciembre de 2018. El objetivo era determinar si la IA puede estimar con precisión la función visual de los pacientes con RP mediante el uso de imágenes de fondo de ojo de campo ultra amplio obtenidas en visitas simultáneas. Se incluyeron 695 pacientes consecutivos con RP (385 mujeres; 1.274 ojos; edad media del paciente, 53,9 años).

Autores

Frederick T. Franfelder y Frederick W. Fraunfelder.

Traducción: Inés Pagán Garbín.


Objetivo

Evaluar posibles asociaciones entre el factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), los medicamentos orales y los efectos secundarios oculares.


Método

Fueron recogidos testimonios espontáneos y evaluados por el Registro Nacional de Efectos Secundarios Inducidos por Medicamentos en relación a tres drogas orales anti-FCEV (pazopanib, sorafenib y sunitinib) por posibles adversos oculares.


Resultados

Los efectos secundarios reportados incluyen visión borrosa o decremento de visión (389 casos); edema periocular o parpebral (273 casos); toxicidad en el segmento anterior superficial (270); sangrado conjuntival, retinal o vitral (77 casos); desprendimiento de retina (DR) o  desgarro de retina (TR) (75 casos); enfermedades musculares extraoculares, incluyendo pstosis (51 casos); decoloración de las pestañas (36 casos); oclusión de la vena o arteria retinal (26 casos); alteraciones en el nervio óptico, incluyendo papiledemaneuropatía óptica isquémica 21 caos); uveítis (10 casos) y edema macular (7 casos). Los testimonios espontáneos de posible DR y TR han sido asociados con el pazopanib (31 DR y 12 TR), sunitinib (24 DR y 0 TR) y sorafenib (7 DR y 2 TR).

Autores: Maximilian Pfau, Leon von der Emde, Chantal Dysli, Sarah Thiele, Philipp T. Möller, Moritz Lindner, Jennifer Nadal, Matthias Schmid, Steffen Schmitz-Valckenberg, Frank G. Holtz y Monika Fleckenstein.

Traducción: Inés Pagán Garbín.

Objetivo. Investigar la sensibilidad residual en la atrofia geográfica (GA) secundaria a la degeneración macular debida a la edad.

Método. La sensibilidad mesópica y la visión nocturna de las luces roja y cian (Goldman III) fueron investigadas empleando la perimetría de fondo (microperimetría). Las puntuaciones del test fueron situadas dentro de la atrofia geográfica a lo largo de un “iso-hull” con una distancia de -0,645º de la lesión atrófica. El ratio de respuestas de los falsos positivos fue determinado con un supraumbral estimular del disco óptico (método Heilj – Krakau), y se usó para computar las medidas de sensibilidad esperada asumiendo un escotoma absoluto. La capa de la retina más visible en la tomografía de coherencia óptica de dominio espectral fue determinada en las puntuaciones de los test.

Resultados. Treinta ojos de 36 pacientes (media de edad: 75,55± 7,93 años; 19 mujeres) provenientes del estudio prospectivo de historia natural ‘Propagación Direccional en la Atrofia Geográfica’ (NCT02051998), fueron analizados con un límite de umbral de 1380. Las medidas en la sensibilidad resultaron significativamente elevadas (p=0.01) para el umbral de escotoma absoluto  (media ± error estándar de +6.92 ± 0.86 dB para la mesópica, +2.57 ± 0.56 dB para la visión nocturna del cian, and +4.93 ± 0.74 dB para la visión nocturna de la luz roja). Para los exámenes de la visión mesópica y la visión nocturna de la luz roja la presencia de una capa nuclear externa tuvo un efecto significativo en esa discrepacia (p<0.001). No se halló ningún efecto en cuanto a la estabilidad de fijación ni ningún otro índice de fiabilidad en esta discrepancia.

Conclusiones.  Las sensibilidades que han sido medidas dentro de la zona de unión de la atrofia geográfica no pueden ser totalmente explicadas por el ratio de respuestas de falsos positivos de cada paciente, ni por otros índices de fiabilidad. La marcada influencia de la configuración retinal externa en las medidas de sensibilidad puede ser indicativa de función residual de los conos en la zona de unión interna de la atrofia geográfica.