Una ola de nuevas terapias génicas se están desarrollando como tratamientos para pacientes con retinitis pigmentosa (RP), tras la aprobación de voretigene neparvovec a finales de 2017. Cada nueva terapia se está desarrollando para una subpoblación específica de pacientes con RP, similar a la selección de aquellos con mutaciones RPE65 para voretigene neparvovec.
Una gran cantidad de estos agentes todavía están en estudios preclínicos; sin embargo, un puñado de terapias génicas se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 1/2, cada uno orientado a una subpoblación altamente selectiva de pacientes. Estos agentes incluyen RST-001, que está orientado a channelrhodopsin, SAR-421869 (también llamado UshStat), dirigido al gen MYO7A , AAV-RPGR, dirigido al RPGRgen, y recientemente HORA-PDE6B para pacientes con RP mutado a PDE6β.
Se presentó una actualización sobre HORA-PDE6B en la reunión anual de 2018 ARVO . La presentación del póster contenía las características de los pacientes para las primeras 3 personas inscritas en el estudio, que espera incluir 12 participantes en total. Las edades de los pacientes variaron de 43 a 54 años y todos tenían distrofia de conos de varilla relacionada con la mutación del gen PDE6β . Dos de los tres pacientes tenían fotofobia y discromatopsia al inicio, y la agudeza visual se limitó al movimiento de la mano para 1 paciente.
"Este ensayo clínico para PDE6βgenes, o en otros ensayos clínicos para la terapia génica para la retinosis pigmentaria, creo que para los pacientes quieren ser estables al principio. Si en los ensayos de terapia genética podemos simplemente retrasar la ceguera o si detenemos la disminución del campo visual, será muy bueno para los pacientes ", investigador principal del ensayo HORA-PDE6B, Guylène Le Meur, MD, Clínica de Oftalmología, Hospital Universitario. de Nantes, Nantes, Francia, dijo a MD Magazine en la conferencia.
Las características de los primeros 3 pacientes inscritos en el ensayo HORA-PDE6B enfatizaron la necesidad de un tratamiento efectivo para RP, que es la principal causa de ceguera en el mundo occidental. De estos pacientes, 2 tenían un campo visual que estaba restringido a una isla central, y 1 tenía algunas islas periféricas.
"El primer paso en esta prueba es garantizar la seguridad, luego, luego veremos los puntos finales secundarios. Para esto, tendremos que examinar los efectos de la inyección retinal del producto", dijo Le Meur. "El último paciente fue inyectado la semana pasada, así que tendremos que esperar".
En los dos estudios que condujeron a la aprobación de la FDA de voretigene neparvovec , que fue la primera terapia génica aprobada para un trastorno hereditario, hubo una mejora significativa en las puntuaciones de prueba de movilidad de multiluminanciación (MLMT) con la terapia génica para pacientes con RPE65 bialélico . distrofia retiniana mutada, que podría incluir amaurosis congénita de RP o Leber (LCA).
En el primer ensayo que exploró voretigene neparvovec hubo un cambio bilateral medio en MLMT desde el valor basal de 2 con voretigene neparvovec en comparación con 0 en el grupo control ( p = 0,001). En el segundo ensayo, varios pacientes tuvieron un cambio de puntaje de MLMT de 2 a 4 (52%) con la terapia génica en comparación con solo 10% con un cambio de 2 en el brazo de control. Los eventos adversos oculares con voretigene neparvovec ocurrieron en el 57% de los ojos inyectados, siendo los más comunes la hiperemia conjuntival (11%), las cataratas (19%) y el aumento de la presión intraocular (10%).
En los estudios que exploraron la inyección subretinal de voretigene neparvovec no hubo respuestas de células T citotóxicas clínicamente significativas a RPE65 o AAV2, que es el vector viral utilizado para administrar la forma no mutada del gen. HORA-PDE6B, junto con otras terapias génicas en exploración, también utilizan el vector AAV2 y la administración subretinal; sin embargo, otros enfoques que no son de AAV2 se encuentran en la etapa preclínica, incluida la edición de genes con CRISPR / Cas9.
En otro póster en la reunión de ARVO, los investigadores de la Universidad del Sur de California presentaron los hallazgos que muestran la entrega efectiva del complejo de ribonucleoproteína CRISPR / Cas9 (RNP) usando una nanopartícula lipídica. En este escenario, los investigadores utilizaron la edición de genes para interrumpir la actividad del gen RHO, que es el principal culpable involucrado en RP autosómica dominante.
Para esta investigación inicial, el complejo CRISPR / Cas9 encapsulado en nanopartículas se inyectó en células HEK293. Utilizando la prueba de reacción en cadena de la polimerasa, los investigadores pudieron confirmar que el gen RHO se había alterado en la región correcta, preparando el escenario para futuras investigaciones.
Estos hallazgos se unen a otros resultados publicados a principios de año que muestran la eficacia del uso de CRISPR / Cas9 para editar una mutación P23H de una sola base para la RP dominante asociada a RHO. Estos hallazgos fueron de estudios con ratones.
Los estudios de ambos CRISPR sirven como una prueba de concepto, pero aún no se han replicado en ensayos clínicos. Los ensayos humanos para terapias basadas en CRISPR aún no han logrado una adopción y aceptación generalizadas con la FDA. La compañía Editas Medicine, que está trabajando para llevar terapias CRISPR al mercado, planea obtener el permiso de la FDA para probar su terapia basada en CRISPR para pacientes con LCA a finales de este año
