22 de noviembre 2013 - En la reunión de la Fundación para el Programa de Aceleración de Investigación Traslacional (TRAP) investigadores reunidos en Las Vegas a principios de esta semana, Al Lewin , Ph.D., de la Universidad de Florida, habló sobre los avances en la lucha contra el problema de desarrollar terapias de gen para enfermedades autosómicas dominantes de la retina - específicamente retinosis pigmentaria (RP) causada por mutaciones en el gen de la rodopsina (RHO).
El proyecto de su equipo es uno de los 20 financiados a través de TRAP, que actualmente se dirige a $ 20 millones anuales para el avance de la investigación prometedores en estudios con humanos.
Las terapias de reemplazo de genes actualmente en estudios en humanos se dirigen a varias condiciones de la retina de tipo autosómicos recesivos y no son en absoluto triviales empresas. El uso de los virus humanos de ingeniería para entregar el ADN sano para reemplazar el ADN defectuoso, causante de la enfermedad en las células de la retina es una técnica de última generación que aún está en una fase inicial de desarrollo clínico. Sin embargo, las terapias genéticas recesivas implican un enfoque de un paso relativamente sencillo: reemplazar el gen defectuoso, que no está funcionando.
El tratamiento de enfermedades de la retina autosómica dominante es un desafío más complejo, ya que los investigadores tienen que hacer frente a una copia del gen que expresa una proteína tóxica y otro que está funcionando normalmente.
"Para la enfermedad dominante, es posible que debamos silenciar la expresión del gen mutado, además de la entrega de una copia normal. Es posible que tengamos un proceso de dos pasos ", dice el Dr. Lewin. "Es complicado, ya que hay que suprimir el gen mutado, en nuestro caso RHO, sin tener un efecto secundario de otros genes con el agente de silenciamiento."
RHO es una importante diana terapéutica porque las mutaciones en que causan alrededor del 25 por ciento de la RP autosómica dominante.
Dr. Lewin está investigando dos enfoques de silenciación de genes. Uno utiliza una ribozima , una enzima que puede ser diseñado para actuar como lo que él llama unas "tijeras moleculares". Es dar tijeretazos del ARN, los mensajes procedentes del gen mutado. La otra técnica emplea ARN de interferencia corta, colocando una máquina de silenciación de genes que ya en la célula provoca la degradación del ARN mutante.
Si bien la estrategia de silenciar y reemplazar es un logro para su equipo, el Dr. Lewin dice que un enfoque de un solo paso podría seguir siendo viable en algunos casos. Descubrió que acaba anulando el gen mutante con un gen sano y que a veces puede hacer el truco.
"Hemos encontrado, en el curso de nuestros estudios, que dos pasos pueden no ser necesarios para algunas mutaciones RHO. Sólo puede ser que necesite para entregar una copia normal del RHO para suprimir el efecto del mutante ", dice. "Es probablemente una cuestión de cambiar el equilibrio para tener RHO más normal para preservar los fotorreceptores, ralentizar la degeneración significativa y conservar la vista."
"Se puede pensar en las dos copias del gen como si fueran dos emisoras de radio. En una suenan The Beatles y enla otra se oye estática ", explica Stephen Rose, Ph.D., director de investigación de la Fundación."Si se puede poner a The Beatles en voz alta lo suficiente, usted podría ser capaz de anular la estática porque no es perceptible. Sin embargo, no se puede poner a The Beatles demasiado fuerte o dañara sus oídos. "
En 2011, el Dr. Lewin, junto con Marina Gorbatyuk, Ph.D., y William Hauswirth, Ph.D., sus colaboradores en la Universidad de Florida, fueron honrados con la Fundación con el Premio del Consejo Director para el descubrimiento de la técnica de anulación.
Genable , una empresa de desarrollo de genes en Irlanda, también está asumiendo el reto de desarrollar terapias génicas para enfermedades de la retina autosómicas dominantes. Ellos se dirigen a mutaciones RHO con una terapia de dos pasos.
"Nosotros y Genable somos competidores amistosos", dice el Dr. Lewin. "Hemos leído los documentos de investigación de ellos. Y sé que van a hacer un buen trabajo observando nuestras comunicaciones, porque realmente quieren saber lo que estamos haciendo ".
Su equipo ha demostrado hasta el momento la seguridad y la eficacia de sus enfoques en un modelo de ratón y se mueve a los estudios con animales más grandes, incluidos los caninos.
"Estamos enfocados en mover las formas más prometedoras de tratamiento en ensayos clínicos tan pronto como nos sea posible", dice el Dr. Lewin. "Agradecemos el generoso apoyo de la Fundación para este importante trabajo de traducción, y entendemos la urgencia de sacarlo a los pacientes."
